Biji Jujube adalah biji tanaman Jujube Rhamnaceae yang telah dikeringkan dan matang. Mereka memiliki fungsi menyehatkan hati, menenangkan pikiran, menahan keringat, dan menghasilkan cairan tubuh. Mereka biasanya digunakan dalam praktek klinis untuk mengobati insomnia, kejang, aritmia, hipertensi, hiperlipidemia dan penyakit lainnya. Efek farmakologisnya sangat luas. Artikel ini mengulas komponen kimia yang terkandung dalam biji jujube, seperti flavonoid, saponin, alkaloid, dan triterpenoid, serta mekanisme terapi biji jujube dalam mengatasi insomnia dengan mengatur neurotransmiter dan ekspresi hormon, mengatur sumbu hipotalamus-hipofisis-adrenal untuk mengubah konsentrasi neurotransmiter, dan meningkatkan fungsi kekebalan tubuh serta menghambat respons. Hal ini juga memberikan prospek untuk arah penelitian di masa depan. Kata-kata kunci
benih jujube; Komponen kimia; Insomnia; Mekanisme aksi
Biji jujube merupakan benih tanaman jujube yang dikeringkan dan sudah matang dalam genus Ziziphus dari famili Rhamnaceae. Ini dipanen pada musim gugur ketika sudah matang sepenuhnya. Ini adalah obat tradisional Tiongkok yang umum digunakan untuk menenangkan dan mendorong tidur. Ini terutama didistribusikan di Tiongkok utara, seperti Hebei, Shaanxi, Liaoning, Henan, Shandong, dan Shanxi. Tumbuh di lereng yang terkena sinar matahari atau di tanah kering dan tandus, sering kali membentuk kelompok semak. Benih jujube dari Xingtai, Provinsi Hebei, sangat terkenal dan memiliki khasiat terbaik. Berfungsi menyehatkan liver, menenangkan pikiran, menyejukkan jiwa, dan menahan keringat. Saat ini, obat ini terutama digunakan dalam praktik klinis untuk efek sedasi dan hipnotis, anti-kejang, anti-aritmia, anti-iskemia miokard, menurunkan tekanan darah, menurunkan lipid darah, dan meningkatkan kekebalan. Insomnia telah menjadi penyakit yang umum dan{11}}sering terjadi di masyarakat modern, dengan insiden yang meningkat dari tahun ke tahun, menyebabkan gangguan besar pada kesehatan fisik dan mental masyarakat. Insomnia jangka panjang dapat menyebabkan penurunan kekebalan fisik, kekurangan energi di siang hari, dan memengaruhi pembelajaran dan efisiensi kerja. Dalam kasus yang lebih serius, insomnia juga dapat menyebabkan masalah emosional seperti depresi dan kecemasan, bahkan menimbulkan pesimisme dan apatis, sehingga menyebabkan penurunan daya ingat, neurasthenia, depresi dan penyakit lainnya. Dalam pengobatan modern, pengobatan obat adalah salah satu metode pengobatan utama. Ini dapat langsung bekerja pada pusat tidur tubuh manusia dan memperbaiki kondisi insomnia pasien dengan mengatur neurotransmiter. Namun, meskipun pengobatan Barat memiliki permulaan yang cepat dan kemanjuran yang signifikan, penggunaan jangka panjang rentan terhadap ketergantungan obat dan dapat menyebabkan toleransi obat pada pasien, sehingga memerlukan peningkatan dosis untuk mempertahankan kemanjuran, dan juga dapat menimbulkan serangkaian reaksi merugikan. Biji jujube, sebagai obat tradisional Tiongkok dengan efek sedatif dan hipnotis yang baik, telah dikenal luas kemanjurannya dalam mengobati insomnia dalam praktik klinis jangka panjang. Ini memiliki keunggulan keamanan yang tinggi, tidak ada ketergantungan dan toleransi obat. Dalam beberapa tahun terakhir, para sarjana di dalam dan luar negeri telah melakukan penelitian tentang komponen kimia dan efek farmakologis biji jujube, sehingga memberikan referensi berharga untuk pengembangan lebih lanjut. Studi-studi ini terutama menganalisis dan membahas komponen kimia, efek farmakologis, dan mekanisme pengobatan insomnia biji jujube dari berbagai perspektif dan metode. Berdasarkan penelitian pada Platform Cloud Kasus Medis Kuno dan Modern, penggunaan metode analisis data besar, penelitian ini mengeksplorasi pemikiran diagnostik dan aturan pengobatan pengobatan tradisional Tiongkok untuk mengobati insomnia, dan menemukan bahwa biji jujube dan obat tradisional Tiongkok lainnya berperan penting dalam mengobati insomnia. Studi-studi ini memberikan referensi untuk pengobatan klinis dan meletakkan dasar untuk penelitian mekanisme selanjutnya.
Kedua, beberapa penelitian telah menggunakan analisis kimia modern dan metode farmakologi jaringan untuk mengidentifikasi komponen kimia biji jujube dan memperkirakan potensi mekanisme anti-insomnia. Studi ini menemukan bahwa biji jujube mengandung berbagai komponen aktif, yang dapat memperbaiki gejala insomnia dengan mengatur neurotransmitter, sitokin kekebalan tubuh, dan fungsi sumbu hipotalamus-hipofisis-adrenal.
1 Komponen Kimia Biji Jujube
Pada bagian sebelumnya, kemajuan penelitian mengenai komponen kimia utama biji jujube, seperti flavonoid, saponin, alkaloid, triterpenoid, serta asam lemak dan asam amino yang dikandungnya, telah dirangkum dalam beberapa tahun terakhir. Khasiat obat penenang-hipnotis biji jujube berasal dari komponen bioaktifnya.
1.1 Flavonoid Kandungan total flavonoid biji jujube adalah 0,95%. Flavonoid adalah salah satu komponen utama yang memberikan efek sedatif-hipnotis pada biji jujube, dan merupakan sejenis senyawa polifenol yang banyak terdapat di alam. Struktur kimianya beragam, namun secara umum kerangkanya terdiri dari 15 atom karbon (C6-C3-C6) dengan cincin A dan B yang dihubungkan oleh cincin piran heterosiklik. Penelitian telah menunjukkan bahwa struktur kimia total flavonoid dalam biji jujube sangat beragam, dan komponen utamanya meliputi glikosida flavonoid tipe rutin, isoflavon, dan glikosida flavonol. Glikosida flavonoid dengan rutin sebagai inti induk dalam biji jujube memiliki efek fisiologis yang penting. Hingga saat ini telah dilaporkan 44 komponen flavonoid dalam biji jujube, antara lain 31 flavonoid, 8 flavonol, 2 dihidroflavonoid, 5 antosianin, 18 flavonoid, 22 flavonoid glikosida, 14 flavonol, 9 flavanol, dan 5 isoflavon. Sebagian besar komponen flavonoid ini ada dalam bentuk glikosida flavonoid, terutama dibagi menjadi dua jenis: glikosida karbon dan glikosida oksigen. Selain itu, ada sejumlah kecil nitrogen glikosida. Berbagai komponen flavonoid telah diisolasi dan diidentifikasi dari biji jujube, di antaranya glikosida flavonoid merupakan mayoritas, dan zat aktif utama flavonoid adalah senyawa spinosin, yaitu glikosida flavonoid C-6 dengan sophorin sebagai inti induknya. Tang Xueyan dkk. melakukan analisis struktur dan klasifikasi terhadap 83 senyawa flavonoid pada biji jujube dan diperoleh hasil yang terbagi menjadi 3 kalkon, 5 dihidroflavonoid, 2 dihidroflavonol, 5 antosianin, 18 flavonoid, 22 flavonoid glikosida, 14 flavonol, 9 flavanol, dan 5 isoflavon. Terdapat senyawa seperti flavonoid (swertish), 6'''-feruloylspinosin, isovitexin, dll (lihat Gambar 1).
1.2 Saponin Total kandungan saponin pada Biji Jujube adalah 0,0916%. Komponen saponin Biji Jujube meliputi dua jenis: triterpenoid tetra-siklik dan triterpenoid siklik penta-. Saat ini telah teridentifikasi 30 jenis komponen saponin dari Biji Jujube. Li Xu dkk. telah menunjukkan bahwa komponen saponin juga merupakan bahan aktif utama Jujube Seed karena efeknya yang menenangkan-hipnotis, anti-kecemasan, dan anti-depresi. Diantaranya Jujube Saponin A (JuA) dapat mempercepat kecepatan permulaan tidur, memperpanjang waktu tidur, meningkatkan kualitas tidur, dan Jujube Saponin A telah dimasukkan dalam "Chinese Pharmacopoeia (Edisi 2020)" sebagai indikator penting untuk pengendalian mutu bahan Benih Jujube. Jujube Saponin termasuk dalam saponin triterpenoid tetra-siklik, dan strukturnya relatif dekat dengan komponen efektif saponin dalam ginseng, notoginseng, dll. Saponin yang diekstrak dari Biji Jujube adalah Jujube Saponin A (jujuboside A), Jujube Saponin B (jujuboside B), Jujube Saponin A1 (jujuboside A1), Jujube Saponin B1 (jujuboside B1), Jujube Saponin C (jujuboside C), dan Jujube Saponin D (jujuboside D) (lihat Gambar 2). Guo Sheng secara inovatif mengekstraksi dan mengidentifikasi dua senyawa, Jujube Saponin I dan Jujube Saponin II, dari jaringan mesofil buah Jujube dalam penelitiannya. Liu Pengpeng dkk. adalah orang pertama yang memisahkan dan memastikan keberadaan Jujube Saponin III dalam mesofil buah Jujube. Saponin tipe dammarane-yang diwakili oleh JuA adalah jenis komponen saponin yang paling melimpah di Benih Jujube. Saat ini, beberapa senyawa saponin telah diisolasi dari Biji Jujube, dan inti induknya semuanya termasuk dalam saponin tipe dammarane-, yang berasal dari komponen saponin.
1.3 Alkaloid Komponen alkaloid pada Biji Jujube memiliki kandungan yang relatif tinggi. Selain saponin dan senyawa flavonoid biji jujube yang melimpah, komponen alkaloid dalam biji jujube juga sangat penting. Saat ini, 26 alkaloid telah berhasil diisolasi dan diidentifikasi dari biji jujube. Alkaloid ini terutama diklasifikasikan menjadi empat kategori: alkaloid pirol, alkaloid indol, alkaloid isoquinoline, dan alkaloid peptida siklik. Alkaloid pertama yang diisolasi dari biji jujube adalah Lysicamine (dari Vajian Lily) dan Compound T32329 (dari Juzirine). Alkaloid lainnya termasuk N-metil baboine, alkaloid jujube, alkaloid magnolia, dll. Biji jujube juga mengandung alkaloid peptida siklik: Sanjoinine A (frangufoline, yang juga dikenal sebagai Alkaloid Daun Euonymus), Sanjoinine D, Sanjoinine F, Sanjoinine G1, dll., dan alkaloid Apofilen: Sanjoinine E (nuciferine, juga dikenal sebagai Alkaloid Daun Teratai), Sanjoinine Ia (nornuciferine, juga dikenal sebagai Desmethyl Lotus Leaf Alkaloid), Sanjoinine K (coclaurine, juga dikenal sebagai Dextrorotatory Hengzhou Evodia Alkaloid), dll. (Lihat Gambar 3).
1.4 Triterpenoid Biji jujube mengandung banyak sekali saponin triterpenoid tetra-siklik, dan saponin triterpenoid pentasiklik juga tersebar luas di jujube. Karakteristik ini merupakan faktor penting yang berkontribusi terhadap rasa asam jujube yang unik. Triterpenoid utama dalam biji jujube adalah triterpenoid tipe flavonoid, seperti asam betullinic, betulin, dan asam ceanothic. Lee dkk. adalah orang pertama yang berhasil mengisolasi berbagai senyawa dari buah jujube, termasuk asam betullinat (S10), betulol (S11), asam ceanothic (S12), dan dua senyawa kumaroil ester (S13 dan S14), yang semuanya termasuk dalam senyawa tipe-flavonoid. Selain itu, mereka mengisolasi asam betulinat (S18) dan asam ketonya (S19), serta dua senyawa kumaroil ester lainnya (S20 dan S21), yang termasuk dalam senyawa tipe betulin-. Wang Jianrong dkk. adalah orang pertama yang memperoleh metil betulinat (metil betulinat) dari biji jujube (lihat Gambar 4). He Feng dkk. menggunakan kromatografi kolom silika gel untuk memurnikan dan memisahkan biji jujube dan memperoleh senyawa baru, 2, 3 -dihidroksi-20(29)-en-28-ocicoic acid methylester, bernama alphitolic acid methylester, yang juga termasuk dalam triterpenoid biji jujube.
1.5 Minyak Mudah Menguap dari Kulit Biji Jujube Jia Ying dkk. menemukan bahwa minyak atsiri yang diperoleh dari kulit biji jujube melalui ekstraksi CO2 superkritis juga memiliki efek sedatif dan hipnotis pada tikus. Komponen utama minyak atsiri biji jujube mentah meliputi metil eicosene-9-ester, metil palmitat, metil eicosene-11-ester, dan metil stearat, dll. Zat-zat ini memiliki sifat antioksidan dan dapat diasilasi di dalam tubuh untuk membentuk penginduksi tidur endogen - oleamida (OLA) (lihat Gambar 5). OLA merupakan penginduksi tidur endogen yang memiliki fungsi mengatur tidur gelombang lambat dan menginduksi tidur fisiologis.
1.6 Komponen Lain Selain zat utama yang disebutkan di atas, biji jujube juga mengandung berbagai asam lemak dan senyawa steroid seperti karoten, serta senyawa asam fenolik seperti asam ferulat, vitamin, dan polisakarida jujube. Beberapa zat tersebut memiliki sifat antioksidan yang sangat baik. Xu Wenxiang dkk. mengoptimalkan proses ekstraksi menggunakan metode Box-Behnken dan melakukan penelitian dan deteksi efek antioksidan pada berbagai biji jujube olahan menggunakan tiga metode antioksidan. Hasilnya menunjukkan bahwa polisakarida memiliki kemampuan-mendonasikan hidrogen yang baik dan memiliki sifat antioksidan. Zhou Wenwen dkk. menemukan bahwa komponen aktif yang bertanggung jawab atas efek antioksidan dalam biji jujube antara lain termasuk total saponin dan total flavonoid. Selain itu, juga mengandung 7 elemen penting bagi tubuh manusia seperti Fe, Mn, Zn, Se, dan 8 asam amino esensial seperti tirosin, metionin, valin, dan treonin. Zat-zat ini merupakan bahan dasar penting untuk menghasilkan serangkaian efek farmakologis biji jujube.
2. Mekanisme biji jujube asam dalam mengobati insomnia
Insomnia, sebagai gangguan tidur yang umum, adalah pengalaman subjektif di mana seseorang tetap merasa tidak puas dengan durasi dan kualitas tidur, meskipun terdapat kesempatan tidur yang cukup dan dalam lingkungan tidur yang sesuai. Secara klinis, penyakit ini bermanifestasi sebagai kesulitan tidur, kesulitan mempertahankan tidur, penurunan kualitas tidur, dan berkurangnya durasi tidur, serta gejala seperti kehilangan ingatan dan penurunan perhatian. Dalam pengobatan gangguan ini, metode saat ini terutama mencakup terapi perilaku kognitif dan pengobatan pengobatan Barat. Namun terapi perilaku kognitif sulit secara operasional karena derajat perubahan bias kognitif pasien mengenai insomnia sulit dikendalikan dan memerlukan waktu yang lama. Meskipun ada banyak jenis obat kimia di pasaran yang memiliki efek hipnotis, sebagian besar tidak digunakan terutama untuk mengatasi insomnia, termasuk agonis reseptor benzodiazepin, agonis reseptor melatonin, dan obat anti-depresan dengan efek hipnotis, dan obat-obatan ini rentan terhadap ketergantungan dan penyalahgunaan obat selama penggunaannya. Dalam proses ini, pengobatan pengobatan tradisional Tiongkok memiliki signifikansi klinis yang signifikan karena keunggulan uniknya. Selain itu, beberapa penelitian telah merangkum dan mengevaluasi komponen kimia biji jujube dan mekanismenya dalam mengobati insomnia melalui metode tinjauan dan analisis komparatif, seperti yang ditunjukkan pada Gambar 6.
Studi-studi ini menunjukkan bahwa ekstrak biji jujube memiliki karakteristik multi-komponen, multi-target, dan multi-jalur dalam mengobati insomnia, serta kemanjuran dan keamanannya telah diverifikasi melalui praktik klinis.
2.1 Regulasi Neurotransmitter dan Ekspresi Hormon Penelitian saat ini menunjukkan bahwa terjadinya insomnia berhubungan dengan kelainan pada sistem saraf pusat, sistem saraf otonom, dan sistem endokrin. Beberapa penelitian telah membangun model tikus insomnia dengan menganalisis dan menentukan kandungan neurotransmiter seperti 5-hydroxytryptamine (5-HT), noradrenaline (NE), dopamine (DA), glutamic acid (Glu), dan -aminobutyric acid (GABA) pada tikus, membuktikan bahwa total saponin ekstrak biji jujube dapat secara signifikan memperpanjang total waktu tidur dan waktu tidur gerakan mata cepat di siang hari, serta total waktu tidur. waktu tidur dan-waktu tidur non-gerakan mata cepat di malam hari. Minyak biji jujube menunjukkan efek obat penenang dan hipnotis yang jelas pada percobaan pada tikus. Melalui pengamatan aktivitasnya, ditemukan bahwa minyak biji jujube secara efektif dapat mengurangi jumlah aktivitas spontan tikus, yang menunjukkan efek sedatif yang signifikan. Selain itu, minyak biji jujube secara signifikan dapat memperpendek latensi tidur yang disebabkan oleh ambang batas dosis natrium pentobarbital pada tikus, dan juga memperpanjang durasi tidurnya. Ketika diberi dosis natrium pentobarbital di bawah ambang batas, minyak biji jujube juga dapat meningkatkan jumlah tikus yang tertidur, yang semakin menegaskan efek hipnotisnya. Para peneliti menemukan bahwa bubuk biji jujube dapat memperpanjang waktu tidur secara signifikan yang disebabkan oleh natrium pentobarbital pada tikus dan meningkatkan kandungan 5-HT di otak tikus. 5-HT adalah neurotransmitter yang berkaitan erat dengan tidur, dan perubahan kandungannya secara langsung memengaruhi kualitas tidur. Bila kandungan 5-HT pada sistem saraf pusat meningkat, dapat menyebabkan penurunan waktu bangun tikus, peningkatan tidur gelombang lambat (SWS), dan penurunan 5-HT dikaitkan dengan insomnia dan perubahan suasana hati. Para peneliti menggunakan analisis proteomik terhadap perbedaan ekspresi protein hipotalamus dan metode bioinformatika untuk mengeksplorasi potensi mekanisme intervensi obat pada tidur, dan hasilnya menunjukkan bahwa komponen aktif saponin A dan B biji jujube terutama mengubah kandungan 5-HT dan GABA dalam tubuh manusia untuk mengubah kualitas tidur. 5-HT dan GABA adalah neurotransmiter penghambat dalam tubuh manusia, dan bila kandungannya rendah, depresi dan insomnia dapat terjadi, dan mereka terlibat dalam mengatur emosi dan proses tidur. Keduanya larut-dalam lemak dan dapat memasuki jaringan otak melalui sawar darah-otak dan memberikan efek pengaturan pada sel-sel saraf. Asupan saponin biji jujube A dan B dapat menyebabkan perbedaan ekspresi protein yang berkaitan erat dengan sel, mengganggu aktivitas sel saraf, dan mempengaruhi ekspresi neurotransmiter tertentu. Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa beberapa protein DE memiliki hubungan erat dengan tidur dan kesehatan otak tubuh. Pada sel saraf, perbedaan ekspresi protein Rab8 dapat mengatur ekspresi protein GLUT4, sehingga mempengaruhi proses metabolisme glukosa sel saraf, yang berdampak penting pada tidur. Ditemukan bahwa asupan saponin biji jujube A atau B menyebabkan perbedaan signifikan pada protein DE pada sambungan ketat sel. Protein DE terkait ini terutama terkonsentrasi dalam proses sambungan ketat sel, yang mencerminkan bahwa asupan obat mungkin berdampak pada sawar darah-otak dan permeabilitasnya, sehingga memberikan efek tidur tambahan. Saponin A biji jujube, spinothenin, dan apigenin semuanya dapat memberikan efek sedatif dan hipnotis. Sejumlah besar literatur telah melaporkan aktivitas anti-insomnia schisandrin A. Produk terhidrolisis dari schisandrin A dapat membentuk ikatan hidrogen dengan residu 2-Thr2667 dan 2-Thr229 pada situs pengikatan GABAA-R, sehingga memberikan efek hipnotis dan sedatif. Spinosine, sebagai komponen perwakilan flavonoid dalam schisandra, dapat secara signifikan meningkatkan efek hipnotis dari pengurangan latensi tidur yang diinduksi pentobarbital dan memperpanjang waktu tidur. Mekanisme kerjanya dapat dicapai melalui sistem reseptor 5-HT. 6-Hidroksiflavon bergabung dengan asam -aminobutyric (GABA) dan mengubah kandungan GABA. Selain itu, apigenin memiliki efek sedatif ringan. Mekanisme molekuler obat penenang spinosine berkaitan erat dengan regulasi reseptor GABA dan 5-HT. Xiong Chaohua dkk. mengeksplorasi mekanisme schisandra dan schisandra chinensis dalam mengobati insomnia. Berdasarkan bahan aktif keduanya dan target insomnia terkait, hasil penelitian melalui konstruksi jaringan menunjukkan bahwa schisandra mengandung berbagai bahan aktif obat penenang dan ansiolitik. Diantaranya, senyawa glikosida dapat menghambat sistem saraf pusat tikus, mengatur parameter tidur, neurotransmitter dan reseptor tikus, sehingga meningkatkan waktu dan kedalaman tidur. Studi terbaru menemukan bahwa gen SLC6A4 berkaitan erat dengan efisiensi tidur pasien dengan insomnia primer. Variasi gen ini dapat menyebabkan ekspresi protein transporter 5-hydroxytryptamine (5-HTT) yang tidak normal. Nitric oxide synthase (NOS) adalah enzim kunci yang ada di neuron, yang dapat mensintesis molekul pemberi sinyal nitric oxide (NO). NO berperan penting dalam transmisi sinyal fisiologis dan patologis dan juga merupakan salah satu neurotransmiter yang mempengaruhi tidur. Dalam proses mengatur siklus tidur-bangun, NO mempunyai efek meningkatkan kualitas tidur. Ketika NO dalam tubuh meningkat maka akan timbul rasa lelah dan kantuk, dan NO yang berlebihan dapat langsung merusak jaringan otak. Selain itu, mekanisme pengaturan NO juga terkait dengan perilaku seperti kecemasan dan efek perlindungan peradangan saraf pada tikus yang kurang tidur. Menurut analisis pengayaan jalur KEGG, obat-obatan tradisional Tiongkok seperti schisandra dapat memberikan efek anti-insomnia melalui berbagai mekanisme seperti jalur pensinyalan cGMP-PKG, jalur pensinyalan kalsium, jalur pensinyalan estrogen, jalur pensinyalan AMPK, dan jalur pensinyalan PI3K-Akt. Diantaranya, jalur pensinyalan NO/cGMP/PKG hipokampus dapat menghantarkan sinyal nyeri. Menghambat jalur sinyal ini dapat melindungi neuron dan berdampak positif pada tidur. Di sisi lain, jalur pensinyalan PI3K-Akt merupakan jalur pensinyalan intraseluler penting yang berfungsi dengan mengaktifkan efektor hilir. Penelitian telah menunjukkan bahwa jalur ini memainkan peran regulasi dalam gangguan kognitif yang disebabkan oleh kurang tidur. Secara khusus, aktivasi PI3K/Akt setelah kurang tidur akan dihambat, dan ekspresi jalur pensinyalan PI3K/Akt dapat ditingkatkan untuk meningkatkan kualitas tidur. Oleh karena itu, ekstrak schisandra dapat mengatur ekspresi berbagai neurotransmiter dan hormon untuk mengatur keseimbangan tidur-bangun dan memberikan efek anti-insomnia.
2.2 Mengatur Perubahan Konsentrasi Neurotransmitter Hipotalamus-Pituitari-Sumbu Adrenal Schisandra dapat memberikan efeknya dengan mengatur sumbu adrenal hipotalamus-hipofisis-, fungsi kekebalan tubuh dan konsentrasi neurotransmitter monoamina. Fang Shude dkk. mengeksplorasi bagaimana ekstrak alkohol schisandra dapat memperbaiki disfungsi sumbu adrenal hipotalamus-hipofisis-dengan mengatur ekspresi hormon perangsang melanosit-(MCH) dan orexin A (Orexin-A) di hipotalamus, sehingga memperbaiki struktur tidur dan memberikan efek hipnosis. Penelitian menemukan bahwa ekstrak etanol biji jujube dapat secara signifikan meningkatkan jumlah sel pengekspres MCH-positif, kepadatan permukaan, dan kepadatan optik, sekaligus mengurangi jumlah, kepadatan permukaan, dan kepadatan optik sel pengekspresian positif Orexin-A{-, dan meningkatkan ekspresi gen MCH, sekaligus mengurangi ekspresi gen Orexin-A. Hasil ini menunjukkan bahwa ekstrak etanol biji jujube memberikan efek meningkatkan kualitas tidur dengan mengatur ekspresi MCH dan Orexin-A di hipotalamus. Asam gamma-aminobutyric (GABA) adalah neurotransmitter penghambat penting dalam sistem saraf pusat, didistribusikan secara luas ke seluruh sistem saraf pusat, dan memainkan peran penghambatan penting di sinaps. Neurotransmitter ini memiliki berbagai fungsi biologis, antara lain anti-kecemasan, antikonvulsan, analgesik, dan pengaturan fungsi endokrin. Penelitian menemukan bahwa glikosida flavonoid dalam jujube dapat meningkatkan waktu tidur yang dimediasi oleh natrium asam barbiturat, meningkatkan kandungan GABA di otak tikus, dan berhubungan dengan penurunan kandungan Glu dan ekspresi reseptor N-metil-D{-aspartat, dan emodin flavonoid meningkatkan ekspresi subunit reseptor GABA di neuron hipokampus tikus. 6-hidroksiflavon dalam jujube memiliki afinitas yang kuat terhadap reseptor benzodiazepin/reseptor GABA, dan dengan memengaruhi kandungan GABA, hal ini meningkatkan kualitas tidur. Rebusan jujube dapat memperpendek latensi tidur tikus, memperpanjang waktu tidur, dan meningkatkan ekspresi protein BDNF, yang membantu meningkatkan perilaku seperti kecemasan yang disebabkan oleh tidur. Xie Yan membenarkan dalam penelitian Tianwang Buxin Dan bahwa total saponin jujube dapat mengubah kandungan Glu, neurotransmitter GABA, dan reseptor di korteks serebral dan hipokampus tikus insomnia berusia lanjut, dan ekstrak jujube dapat meningkatkan ekspresi protein Gi/o, melalui jalur cAMP-PKA, meningkatkan konten dan aktivitas reseptor 5-HT1A di otak, sehingga memperpanjang masa kerja waktu tidur-gelombang lambat. Hasil percobaan menunjukkan bahwa jujube dapat menyebabkan penurunan kandungan PKA, sedangkan inhibitor protein Gi/o dapat menghambat fenomena tersebut. Sementara itu, penghambat reseptor 5-HT1A tidak berpengaruh terhadap fenomena ini. Hal ini membuktikan bahwa jujube memang memberikan efeknya melalui jalur cAMP-PKA, dan protein Gi/o adalah molekul pemberi sinyal di bagian hulu. Oleh karena itu, jujube meningkatkan ekspresi protein Gi/o dan berinteraksi dengan jalur cAMP-PKA, sehingga menyebabkan penghambatan konten PKA, mengurangi kondisi terjaga, meningkatkan ekspresi reseptor 5-HT1A, memicu aktivitas listrik otak yang berkaitan dengan tidur gelombang lambat, dan pada akhirnya memperpanjang waktu tidur gelombang lambat. Hal ini sangat penting dalam pengobatan klinis untuk pasien lanjut usia dengan insomnia. Xu Feifei dkk. menemukan bahwa ekstrak air jujube, dan dangshanensis juga dapat mengatur rasio GABA/Glu, memperpanjang waktu tidur, dengan mengatur sistem serotonin di jaringan hipotalamus, meningkatkan kandungan 5-HT; dan mengatur kandungan Glu dan GABA dalam jaringan hipokampus, menjaga keseimbangan homeostasis antara neurotransmiter rangsang dan penghambat, sehingga memberikan efek memperbaiki insomnia. Singkatnya, jujube dapat secara signifikan memperbaiki insomnia yang disertai kecemasan dengan mengatur sitokin dan neurotransmiter seperti GABA, Glu, dan BDNF, dan alkaloid jujube memiliki khasiat tertentu dalam efek sedasi dan hipnosis. Sun Yan menemukan bahwa ketika alkaloid jujube dikombinasikan dengan saponin, efek ansiolitik dan obat penenang meningkat secara signifikan, dan berhipotesis bahwa mekanisme menghilangkan depresi dan menenangkan pikiran terkait dengan peningkatan kandungan 5-HT dan NE; Yang Yi mengamati bahwa berat badan, frekuensi aktivitas otonom, dan asupan air gula tikus depresi stres kronis yang menggunakan alkaloid jujube secara signifikan lebih tinggi dibandingkan tikus yang tidak menggunakannya, dengan berkurangnya aktivitas enzim MAO-A dan MAO-B dan peningkatan kandungan neurotransmitter monoamine, membuktikan bahwa alkaloid jujube dapat mempengaruhi tidur dengan mempengaruhi kandungan 5-HT, sehingga mencapai efek sedatif dan hipnotis. Dalam percobaan intervensi gabungan pada tikus, beberapa penelitian menemukan bahwa saponin jujube A dan B memiliki interaksi yang signifikan dengan spirodin. Kombinasi penggunaan schisandrin A dan B serta spinosyn dapat meningkatkan kualitas tidur tikus secara signifikan. Peningkatan ini dicapai dengan mengaktifkan pusat tidur VLPO dan mengurangi tingkat aktivitas pusat gairah VTM. Intervensi gabungan ini dapat meningkatkan ekspresi protein c-Fos di nukleus preoptik lateral hipotalamus. c-Fos merupakan penanda aktivasi saraf, menunjukkan bahwa schisandrin A dan B serta spinosyn memiliki aktivitas hipnosis. Penggunaan gabungan beberapa komponen menunjukkan efek sinergis dalam percobaan ini. Sinergi ini terutama dicapai dengan mendorong aktivasi jalur GABA, mengatur keseimbangan antara pusat tidur dan pusat gairah, sehingga meningkatkan kualitas tidur. Penemuan ini memberikan ide dan arah baru bagi pengembangan obat atau suplemen kesehatan dengan efek hipnotis di masa depan.
2.3 Meningkatkan Respon Penekanan Fungsi Kekebalan Tubuh: Ekstrak Biji Jujube dapat meringankan dampak insomnia pada tubuh dengan meningkatkan fungsi kekebalan tubuh. Hal ini karena kurang tidur menyebabkan penurunan fungsi kekebalan tubuh, yang diwujudkan dalam bentuk ketidakseimbangan limfosit T dan ekspresi faktor proinflamasi yang tidak normal. Ekstrak Biji Jujube dapat meningkatkan skor gerakan vertikal dan horizontal pada tikus, serta indeks timus, indeks limpa, dan meningkatkan kadar sel NK, CD4, CD4/CD8, dan menurunkan kadar CD8, secara signifikan menurunkan kadar IL-2, IL-6, IL-1 , dan TNF- dalam serum tikus, sehingga membantu mengoreksi disfungsi regulasi imun-endokrin-neuro dan meringankan gangguan tidur. Wu Nansheng dkk. menunjukkan bahwa Rebusan Biji Jujube dapat mengurangi pelepasan faktor peradangan dengan menghambat jalur NF-κB dan mengatur keseimbangan subset limfosit, menghambat respons peradangan saraf hipokampus, meringankan peradangan saraf, mengurangi cedera saraf, dan dengan demikian memperbaiki gangguan tidur dan gangguan memori yang dimediasi oleh pembelajaran dan gangguan tidur. Penelitian telah menunjukkan bahwa kurang tidur total dan tidak lengkap dapat menghambat fungsi kekebalan tikus hingga tingkat yang berbeda-beda. Hal ini dicapai dengan memicu pengurangan sel T CD8+, menghambat sekresi antibodi spesifik, dan menyebabkan perubahan pola sitokin. Limfosit T merupakan komponen penting yang sangat diperlukan dalam fungsi kekebalan tubuh. Rasio CD4+/CD8+ adalah salah satu indikator utama untuk mengukur regulasi sistem imun, dan setiap perubahan pada nilai ini, baik peningkatan maupun penurunan, menunjukkan adanya gangguan pada fungsi imun seluler. Dalam beberapa tahun terakhir, berbagai penelitian menunjukkan bahwa kualitas tidur memiliki dampak signifikan terhadap jumlah subset limfosit T. Terutama kurang tidur dan tidak adanya tidur rapid eye motion (REM) dapat menyebabkan penurunan jumlah subset limfosit T. Di antara limfosit T, limfosit T CD4+ asli memiliki kemampuan untuk berdiferensiasi menjadi Th1 dan Th2. Kedua jenis sel T pembantu ini memainkan peran unik dalam sistem kekebalan tubuh. Diantaranya, penanda sel Th1 seperti IL-2, tidak hanya meningkatkan aktivitas bakterisida makrofag, namun yang lebih penting, mereka adalah sitokin pengatur positif utama yang disekresikan oleh limfosit T. Sitokin ini berperan penting dalam respons imun anti-tumor dan anti-infeksi. Sebaliknya, sel T pembantu Th2 terutama memproduksi IL-6. Sitokin ini dapat merangsang pertumbuhan dan diferensiasi sel B, sehingga memperkuat intensitas respon imun humoral. Hubungan keseimbangan antara TNF- , IL-1 , IL-2, dan IL-6, yaitu rasio IL2/IL6, merupakan indikator kunci yang mencerminkan keseimbangan antara Th1 dan Th2, dan berkaitan erat dengan fungsi kekebalan tubuh secara keseluruhan. Melalui intervensi ekstrak Biji Jujube pada tikus yang kurang tidur, ditemukan bahwa indeks limpa, indeks timus, aktivitas limfosit limpa, dan aktivitas sel NK tikus kelompok model berkurang secara signifikan. Proporsi limfosit CD4+ T dan rasio limfosit T CD4+/CD8+ juga menurun secara signifikan, sedangkan proporsi limfosit CD8+ T meningkat secara signifikan. Selain itu, kadar TNF- , IL-1 , IL-2, dan IL-6 meningkat secara signifikan. Hal ini menunjukkan bahwa kurang tidur menyebabkan disfungsi kekebalan tubuh, menyebabkan keadaan stres, dan mengakibatkan peningkatan kadar faktor inflamasi dalam serum. Namun, setelah intervensi dengan ekstrak Biji Jujube, situasinya membaik secara signifikan. Indeks limpa, indeks timus, aktivitas limfosit limpa, dan aktivitas sel NK meningkat secara signifikan, dan subset limfosit T kembali seimbang. Pada saat yang sama, kadar sitokin seperti TNF- , IL-1 , IL-2, dan IL-6 juga menurun secara signifikan. Hal ini menunjukkan bahwa Biji Jujube dapat mengatur keseimbangan subset limfosit, menghambat pelepasan faktor inflamasi, dan dengan demikian memperbaiki disfungsi kekebalan tubuh yang disebabkan oleh kurang tidur. 2.4 Meningkatkan Jalur Metabolik pada Tingkat Molekul Ekstrak Biji Jujube juga dapat mengatur metabolisme energi hipotalamus, meningkatkan fungsi metabolisme hati, dan mengatur sekresi metabolit serum. Pasien yang kurang tidur akan mengalami perubahan metabolisme, antara lain metabolisme asam amino, metabolisme energi, metabolisme lipid, dll. Jaringan hati memainkan peran yang sangat diperlukan dalam terjadinya dan perkembangan insomnia. Zhang Yu dkk. mengeksplorasi mekanisme kerja Benih Jujube untuk mengobati penyakit Alzheimer dan gangguan insomnia berdasarkan farmakologi jaringan dan docking molekuler. Mereka menemukan bahwa komponen aktif utama dalam Jujube Seed memiliki efek pengikatan yang baik dengan target terapi penting untuk mengobati AD dan SD. Beberapa penelitian menggunakan kloropropilalanin (PCPA) untuk menginduksi model insomnia dan mengidentifikasi biomarker potensial yang terkait dengan tikus insomnia, menyaring 18 metabolit diferensial serum dalam sampel darah, hipokampus, dan hati. Hasil penelitian menunjukkan bahwa Benih Jujube secara signifikan dapat membalikkan 15 metabolit hipokampus. Hasil percobaan menunjukkan bahwa ekstrak Biji Jujube memainkan peran penting dalam model tersebut. Ini bisa meringankan tingkat nekrosis sel hati dan memperbaiki morfologi sel otak. Analisis lebih lanjut mengungkapkan bahwa ekstrak Biji Jujube memberikan efeknya dengan menyesuaikan serangkaian jalur metabolisme, termasuk metabolisme d-glutamin dan d-glutamat dalam serum dan hipokampus, metabolisme alanin, aspartat dan glutamat, serta biosintesis arginin. Selain itu, ekstrak juga menyesuaikan biosintesis fenilalanin, tirosin, triptofan dalam serum dan hati, serta metabolisme asam nikotinat dan nikotinamida. Beberapa penelitian telah menjelaskan mekanisme anti-insomnia Biji Jujube dalam mengatur terjaga dan tidur pada tingkat molekuler, menggunakan teknologi farmakologi integratif non-labeling sel untuk membangun model yang berkaitan dengan target terkait tidur dan menggunakan docking molekuler berdasarkan metode deteksi ganda untuk membuktikan bahwa 8 alkaloid, 4 flavonoid dan 1 komponen aktif saponin dalam Biji Jujube memiliki aktivitas agonis atau antagonis parsial pada reseptor 5HT. Penelitian terkait lainnya berdasarkan farmakologi jaringan dan docking molekuler mengeksplorasi mekanisme kerja rebusan Biji Jujube dalam mengobati insomnia, menemukan bahwa pengobatan Biji Jujube untuk insomnia melibatkan banyak target dan jalur sinyal, yang dapat memperbaiki insomnia dengan mengurangi peradangan dan mengatur neurotransmiter, dan penelitian tersebut menemukan bahwa asam empedu memainkan fungsi fisiologis penting dalam tubuh, seperti berpartisipasi dalam metabolisme lipid dan mengatur kadar kolesterol. Komponen dalam Biji Jujube mungkin mampu mengatur sintesis, sekresi dan metabolisme asam empedu, sehingga memperbaiki kelainan fungsi hati akibat insomnia dan penyakit lainnya. Kerjanya efek anti-insomnia ekstrak Biji Jujube tidak terlepas dari kemampuannya mengatur sekresi metabolit serum. Penelitian metabolomik membantu memahami secara komprehensif hubungan antara metabolit serum dan jalur sinyal terkait. Secara khusus, metabolisme tirosin, metabolisme gliserofosfolipid, serta metabolisme asam nikotinat dan nikotinamida memainkan peran penting dalam terjadinya dan perkembangan insomnia. 3, 4-dihidroksifenilglikol, sebagai produk metabolisme tirosin, memiliki efek pengaturan yang signifikan pada ritme tidur dan terjaga di otak. Ia berpartisipasi dalam fungsi noradrenergik, yang penting untuk menjaga siklus tidur-bangun yang normal. Gliserofosfolipid merupakan prekursor neurotransmiter dan dapat mengaktifkan fungsi kolinergik sentral, dan aktivitas metabolismenya berkaitan erat dengan kualitas tidur, membantu memperbaiki penurunan fungsi otak akibat masalah tidur. Selain itu, metabolisme asam nikotinat dan nikotinamida memainkan peran penting dalam mengatur keseimbangan internal tubuh manusia. Kedua zat ini dapat mengaktifkan sumbu Koenzim I dan Koenzim II, sehingga meningkatkan regulasi ekspresi gen enzim 3 terkait pengatur informasi diam, yang membantu meningkatkan kualitas tidur dan mungkin memiliki signifikansi positif untuk pencegahan dan pengobatan gangguan tidur jangka panjang. Gangguan tidur jangka panjang dapat menyebabkan penurunan ekspresi gen enzim 3 terkait pengatur informasi diam. Penerapan ekstrak Biji Jujube dapat melawan proses ini dengan mengatur sekresi metabolit serum, sehingga memberikan efek anti-insomnia. Penemuan ini memberikan landasan ilmiah atas penerapan biji jujube dalam meningkatkan kualitas tidur, dan juga menawarkan ide-ide baru bagi kita untuk memahami patogenesis insomnia dan menemukan metode pengobatan yang efektif.
